生命科学学院孔道春实验室在真核细胞DNA仿制开
来源:比赛网 发表于2019-07-10 18:22:06 编辑:贝索斯
摘要: DNA仿制的研讨已阅历了三个首要阶段:第一阶段是20世纪50年代到70年代末,首要是研讨原核细胞DNA仿制叉里的生化反响,包含仿制蛋白/酶的确认及它们生化

  DNA仿制的研讨已阅历了三个首要阶段:第一阶段是20世纪50年代到70年代末,首要是研讨原核细胞DNA仿制叉里的生化反响,包含仿制蛋白/酶的确认及它们生化效果的说明;第二阶段是60年代末到80年代末,首要是确认真核细胞DNA仿制叉里蛋白/酶及说明它们的生化效果;第三阶段是研讨真核细胞DNA仿制开端机理,这个阶段从上个世纪80年代末开端,一向到现在。为什么真核细胞DNA仿制开端的研讨有一个专门的阶段呢?首要原因是真核细胞DNA仿制开端进程十分复杂且高度调控,以确保咱们基因组的稳定性。

  

  真核细胞DNA仿制开端研讨的一个标志性的突破点是经过多年寻觅总算在1992年找到了辨认DNA仿制源的蛋白——ORC(Origin Recognition Complex)。这个作业是美国冷泉港Bruce Stillman试验室完结的。90年代中期,试验室确认了真核细胞DNA仿制开端的一个中心进程是pre-RC (pre-replicative complex)的构成,pre-RC构成于细胞周期的G1期;一起也确认了ORC、Cdc6和MCM是pre-RC的组成成分。Cdc6是Leland Hartwell在1973年命名的,确认Cdc6的生物功用与DNA仿制相关是后来许多试验室的作业。MCM(Mini-chromosome maintenance)复合体的亚基是1984年Bik Tye经过遗传挑选首要确认的,她的文章里也提到了MCM应该与DNA仿制相关,直到90年代后期才证明MCM是DNA仿制解旋酶,这个证明进程来自于许多试验室的作业,但业界仍是以为MCM是Bik Tye发现的。2000年,Paul Nurse和Marcel Mechali试验室一起证明Cdt1也是pre-RC的成分,但Cdt1是David Beach在1994年首要发现的。在David Beach的文章里,有一个试验数据指出缺失Cdt1基因的裂殖酵母孢子,发芽后不能进入细胞的S期,猜想Cdt1的功用可能与DNA仿制相关,但他并没有证明Cdt1是DNA仿制蛋白。细胞不能进入S期,能够有许多原因。从1973年到2019年的43年时间里,研讨一共确认了四个蛋白/酶是pre-RC的组分,即ORC、Cdc6/Cdc18、Cdt1和MCM;其间,ORC被以为是Bruce Stillman 试验室的发现,MCM被以为是Bik Tye试验室的发现。这四个蛋白在出芽酵母到人细胞,是十分保存的。DNA仿制开端机制的研讨首要是发现pre-RC的成分及它的安装机制。

  在真核细胞DNA仿制开端范畴,有三个首要问题几十年里一向没有解决。它们是:1.从裂殖酵母到人细胞,pre-RC的安装机制没有说明;2.从裂殖酵母到人细胞,DNA仿制源的结构没有说明;3.人细胞DNA仿制源的方位,即DNA仿制开端位点,一向没有在基因组范围内确认。第一个问题关系到对DNA仿制开端机制的了解,第二和第三个问题关系到了解高级真核细胞怎么挑选DNA仿制开端位点及怎么能确保染色体DNA上的每一个片段在一个细胞周期内能被仿制一次。

  DNA仿制开端蛋白Sap1功用总结

  最近,孔道春教授研讨组发现了一个新的DNA仿制开端蛋白,它是pre-RC的一个必需组分,在裂殖酵母里叫Sap1蛋白。它在多细胞生物里的同源蛋白也现已被孔道春教授试验室找到。他们发现Sap1是一个DNA仿制源结合蛋白,证明Sap1和ORC结合在DNA仿制源上不同的方位,但Sap1和ORC在仿制源上相互效果。研讨组进一步证明Sap1是征集Cdc18(裂殖酵母里Cdc6的同源蛋白)到DNA仿制源上的必需蛋白。孔道春教授和北京大学金长文教授及南边科技大学汪涛副教授协作获得一系列发展:Sap1结合DNA的功用域的晶体结构得到说明(汪涛教师试验室的作业);Sap1与DNA相互效果的生化机制经过核磁共振的办法得到说明(金长文教师试验室的作业)。Sap1及其在高级真核生物同源蛋白的发现也说明晰裂殖酵母到人细胞的DNA仿制源的结构。与出芽酵母不同,裂殖酵母和多细胞生物的DNA仿制源结构由两个必需DNA序列决议,一个序列被ORC结合,另一个被Sap1结合。人细胞DNA仿制源的全基因组位点也现已被孔道春教授试验室准确确认,文章待宣布。

  封面图片

  DNA仿制开端蛋白Sap1的发现将极大推动人们对真核细胞DNA仿制开端机制的了解。该作业以cover article的方式宣布于Journal of Biological Chemistry,292:6056-6075, Apr 14,2019。孔道春、金长文、汪涛三位教师是本文章的一起通讯作者。

  修改:山石

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